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Die Dimension: eine Anlage ungefähr in der Größe eines dreistöckigen Einfamilienhauses für Füllen, Verschließen, vier Isolatoren und zwei Gefriertrockner. Die Technologien: flexible Abläufe für empfindliche biopharmazeutische Arzneimittel. Die Umsetzung: reibungslos, wie der weltgrößte Generika-Hersteller Teva bestätigt.
Es mag überraschen: Zum Zeitpunkt der Auftragsvergabe und sogar des SATs einer Anlage sind mitunter die Arzneimittel noch gar nicht definiert, die damit verarbeitet werden sollen. Dies ist nicht ungewöhnlich, wenn pharmazeutische Unternehmen mit Blick auf ihre Produkt-Pipeline auf den Tag X vorbereitet sein wollen. Wenn dann die Genehmigung für ein neues Arzneimittel vorliegt, stehen die Produktionsprozesse schnellstmöglich zur Verfügung.
Flexible Prozesse sind ein Muss, wenn – wie hier – die Anlage für ein breites Spektrum an Arzneimitteln geeignet sein soll. Bei den zugleich hohen Anforderungen an die Produktsicherheit und den Mitarbeiterschutz, die biotechnologische Arzneimitteln stellen, war der Einsatz von Isolatortechnik und Gefriertrocknern in diesem Projekt unabdingbar. Unterschiedliche Betriebsmodi und Verarbeitungspfade, die mit der Anlage gefahren werden, stellen dabei die Flexibilität sicher. Sogar eine parallele Batch-Verarbeitung beherrscht die mit vier Isolatoren ausgerüstete Anlage.
Exzellenz im Projekt-Management, in der Kommunikation und in der technischen Abstimmung der Gewerke sind drei Voraussetzungen, damit die Vorteile des Turnkey-Gedankens greifen.
Gegenüber dem Kunden mit einem zentralen Ansprechpartner aufzutreten ist ein entscheidendes Merkmal des Turnkey-Projektmanagements. Dann profitiert der Auftraggeber, indem sich die Komplexität in der Projektsteuerung für ihn massiv reduziert. Weitere Vorteile kommen hinzu, von der übergreifenden Beratung über einheitliche Schnittstellen und Dokumentationen bis hin zum zentralisierten SCADA-System der Gesamtanlage.
Wer als Turnkey-Anlagenbauer auftreten möchte, hat im Vorfeld „Hausaufgaben“ zu erledigen. Was zunächst wenig spektakulär klingt, bedeutet nicht weniger als konforme Unternehmensprozesse sowie Standardisierungen für alle Gewerke übergreifend einzuführen:
Turnkey – dazu zählten bei diesem Projekt auch die Umsetzung des Partikelmonitorings mit Partikelzählern und Luftkeimsammler, die Optima Pharma installiert hat. Genauso das redundant mit zwei Servern ausgestattete SCADA System. Dieses steuert die gesamte Anlage von einem zentralen Rechner aus, beispielsweise auch Format- und Rezeptanwahl, und liefert Batch-Reports. Bemerkenswert ist zudem das eingesetzte Kamerasystem, das den Sitz der Bördelkappen kontrolliert. Bereits nach zwei Tagen an Tests und Feintuning lieferte dieses System die gewünschten konsistenten Ergebnisse – was in diesem Bereich eine äußerst kurze Zeitspanne ist.
Während der Installationsphase am israelischen Standort hatte es der Kunde wie im gesamten Projektverlauf mit nur einem Ansprechpartner zu tun. Auf der Baustelle waren die Bereiche Füllen und Verschließen, Gefriertrocknung und Isolatortechnik von Optima Pharma überwiegend zeitgleich vertreten.
Vorab dienten FMEA-Riskanalysen (Failure Mode and Effects Analysis) dazu, den Prozess auf mögliche Gefahrenquellen hin zu untersuchen. Zum Projekterfolg hat zudem das Vorab-Testen von Schnittstellen beigetragen, was Optima Pharma als Turnkey-Lieferant gewährleistet. Auch die Steuerung der Gefriertrocknungsanlagen wurde im Vorfeld simuliert, um potenzielle Fehler zu erkennen. Optimiert wurden im Verlauf dieses Projekts die CIP/SIP-Prozesse der Gefriertrockner über Simulationen und Visualisierungen. Erstmalig kamen bei diesem Projekt neue Aufstellflächen mit seitlich verbesserten Führungen zum Einsatz.
Und das Fazit des Kunden? „Die Zusammenarbeit mit Optima verlief perfekt. Unser Ansprechpartner hat immer die genau richtigen Lösungen gefunden. Das Teamwork zwischen Optima und Teva war ein wichtiger Schlüssel zum Erfolg.“ (Yakov Harony, Teva). Im Frühjahr 2016 wird die Anlage die ersten Arzneimittel verarbeiten
Die Aufbereitung der Vials beginnt mit einem Ultraschallbad. Es löst mögliche Verkrustungen und erhöht die Reinigungswirkung der Waschmaschine im Anschluss. Eine Rundläufer-Waschmaschine übernimmt die vorgereinigten Vials, wäscht innen und von außen ab und trocknet anschließend mit Luft. Die Behältnisse laufen daraufhin in einen Depyrogenisiertunnel zur Sterilisierung ein.
Mit dem Verlassen des Depyrogenisiertunnel beginnt ein Isolator-geschützter Bereich der Anlage. Die zehnstellige Füll- und Verschließmaschine dosiert mit besonders produktschonenden Peristaltikpumpen. Deren doppelstöckige Anordnung spart Platz. Für eine einfache Bedienung hat Optima Pharma die gesamte Produktzufuhr außerhalb der Sterilzone A installiert. Ein RTP-Port schafft hier die sichere Verbindung des Schlauchs mit Verteilerrohr zu den Pumpen innerhalb der Sterilzone.
Die hohe Füllgenauigkeit von srel +/- 0,75 % wird durch eine ausgeklügelte 100 % Inprozesskontrolle nicht nur kontrolliert, sondern optimiert. Wägezellen ermitteln im ersten Schritt das Tara-Gewicht der Vials. Im Wägedosierverfahren werden daraufhin 100 % des Füllgewichts dosiert.
Diesen Anfahrmodus verlässt die Anlage automatisch, sobald der Produktpfad entlüftet und ein definierter Wert an Füllgenauigkeit kontinuierlich erreicht wird. Dann prüft die 100 % Inprozess-Kontrolle weiterhin jedes Vial auf sein Füllgewicht. Auch im Leerfahrmodus bietet dieses Füllsystem Vorteile. Es kann dosiert werden, bis das Arzneimittel zur Neige geht. Das zweite Set an Wägezellen stellt dabei sicher, dass keine Unterfüllungen in den Verkehr geraten können. Fehlgewichtige Produkte werden immer ausgeschleust.
Liquid filling
Freeze Dryer Loading
Freeze Dryer Unloading
Genauso trägt der Verschließprozess dazu bei, die vorhandene Arzneimittelmenge in ein Maximum an verkäuflichem Produkt umzusetzen. Hier arbeitet ein Pick & Place-System, das die Stopfen aus einem Sortiertopf erhält. Ein Schwenkarm übernimmt die Stopfen und drückt diese unter Stickstoffbegasung in die Vials ein. Lichtschranken ermitteln, ob sich auf dem Vial tatsächlich ein Stopfen befindet. Fehlt ein Stopfen, stoppt das Transportsystem. Der Schwenkarm mit Einzelventilsteuerung verschließt jetzt an der betreffenden Position erneut. (Gefriertrocknungsstopfen werden wie üblich nur halb eingedrückt.)
Die Vials erreichen nun eine Weiche, die entweder in den Gefriertrocknungsprozess oder direkt zum Bördeln führt. Diese „Intersection“ genannte Zone ist ebenfalls isolator-geschützt.
Zwei Gefriertrocknungsanlagen mit einer Aufstellfläche von jeweils 23,5 m² stehen für Gefriertrocknungsprodukte bereit. Aus den seitlich zugeführten Vials bildet das Beladesystem einen so genannten Hexagonal-Verbund. Es belädt jeweils eine Aufstellfläche komplett. Auch hier gilt es, mittels Isolator-Schutz die pharmazeutische Integrität zu gewährleisten.
Befinden sich nun Arzneimittel im mehrstündigen bis mehrtägigen Gefriertrocknungsprozess, kann Teva den Füll- und Verschließprozess der Anlage parallel für nicht zu gefriertrocknende Produkte einsetzen. Der Verarbeitungspfad entspricht bis zur Weiche dem der Gefriertrocknungsprodukte. Die befüllten Vials werden nun direkt zur Capping-Station geführt, die Bördelkappen aufsetzt und verschließt. Eine Kamerakontrolle prüft den korrekten Sitz. Die Capping-Station ist die vierte isolator geschützte Zone der Anlage.
Der dritte Pfad: Ist der Gefriertrocknungsprozess beendet, laufen die Vials mit vollends eingedrücktem Stopfen aus der Gefriertrocknungszone über die Weiche in den Capping-Prozess ein. Nach dem Bördeln gelten diese im pharmazeutischen Sinne als verschlossen.
Zykluszeiten
Bestandteile
Gesamtgewicht
Gesamtvolumen
