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PUPSIT-Filtertests sind in der pharmazeutischen Produktion für europäische Märkte regulatorische Pflicht. Welche Optionen und Strategien hierzu beim Anlagenbau bestehen, auf was bereits in der Konzeption unbedingt geachtet werden sollte sowie weitere Hintergründe werden im Folgenden dargestellt.
PUPSIT beschreibt ein Verfahren für Filtertests, speziell und ausschließlich von Produktfiltern. „Preuse post sterilize integrity testing“ – was darauf hindeutet, dass die Einwegfilter nach dem Einbau und der Sterilisierung und noch vor Verwendung auf Integrität getestet werden. Damit wird sichergestellt, dass die zwar vom Filterhersteller geprüfte (und möglicherweise vorsterilisierte) Filtereinheit beim Handling bzw. beim Einbau, insbesondere jedoch durch den Sterilisiervorgang in der Anlage, nicht beschädigt wurde. Ein zweiter Filtertest ist nach Beendigung eines Batches durchzuführen, um den korrekten Zustand erneut zu bestätigen.
PUPSIT wurde und wird teilweise immer noch kontrovers diskutiert. Fakt ist, dass die europäische Gesundheitsbehörde
EMA
die Durchführung von PUPSIT-Filtertests für sterile Arzneimittel für den europäischen Markt zwingend vorsieht, während die amerikanische FDA diese für ihren Heimatmarkt nicht vorschreibt. Tatsächlich wird beispielsweise auch in Fachkreisen der
PDA
(Parenteral Drug Association) weitere Daten-Evidenz gefordert, um Vorteile sowie potenzielle Risiken, die beim Durchführen von PUPSIT-Tests nicht auszuschließen sind, besser abwägen zu können. Sicher ist, wer heute eine Anlage plant, hat sich ausschließlich an die Regularien zu halten, die – wie beschrieben – eindeutig sind.
In den CIP- / SIP-Anwendungen (Clean-in-Place / Sterilize-in-Place) ist der Sterilisiervorgang zwingend vorgeschrieben, da der Produktfilter in eine zu diesem Zeitpunkt nicht-sterile Anlage an vorgesehener Stelle manuell eingebaut wird. Das SIP-Verfahren sorgt dafür, dass die mikrobiologische Belastung im Gesamtsystem, in Filtern und Verrohrung, auf das regulatorisch vorgesehene Sterilniveau gebracht wird. Dabei belastet die angewendete Dampfsterilisation mit Temperaturen über 121 °C das Filtermaterial und die Druckdifferenz, die ein Filter während der Dampfsterilisation aushält, ist deutlich geringer als bei Raumtemperatur. Folglich erscheint ein Test an dieser Stelle durchaus sinnvoll – genauso wie ein Test, der nach der Produktion durchgeführt wird.
Der Filter-Integritätstest funktioniert und verläuft folgendermaßen: Entscheidend ist, dass ein eingebauter Filter zunächst vollständig befeuchtet wird. Nur in diesem Zustand entwickelt das Filtermaterial eine Luftdichtigkeit, die einen nahezu ungehemmten Luftdurchfluss durch den Filter verhindert. Dieser Umstand wird genutzt, indem mit einem speziellen Testgerät ein ansteigender Luftdruck auf den Filter gegeben wird. Als Kriterium für die Integrität wird der Luftstrom oder aber der Druckabfall über die Filtermembran gemessen.
Nach diesen zwei Prinzipien kann die Integrität des Filters verifiziert werden. Beim Bubble-Point-Test wird der Grenzdruck ermittelt, ab dem auf der sterilen Seite des Filters durch das Gas eine Luftblase entsteht (Druckabfall). Der geringfügig schonendere Forward-Flow-Test misst den Volumenstrom des rückseitig austretenden Luftstroms. In beiden Fällen erfassen die spezifischen Messgeräte diese Daten, aus denen sich wiederum die Filterintegrität eindeutig bestimmen lässt.
Eine zentrale Frage für die Durchführung von PUPSIT ist, ob das Benetzen des Filters mit Water for Injection (WFI) oder mit dem Produkt selbst durchgeführt werden soll? Beide Varianten weisen verschiedene Besonderheiten auf, auf die im Folgenden eingegangen wird. Zunächst zum Ablauf mit WFI: Dieses birgt gewisse Herausforderungen für das Sterilhandling. Denn das WFI muss über die zuvor dampfsterilisierte Produktzuleitung zugeführt werden, ein zu diesem Zeitpunkt geschlossenes steriles System. Dieses System wird für die Verbindung zwischen WFI-Behältnis und Produktzuleitung wieder „unterbrochen“, um ein Behältnis anzudocken, was als potenzielle Kontaminationsquelle zu betrachten ist.
Zudem stellt sich die Frage nach dem aseptischen Level des eingesetzten WFI. Dessen Qualität ist zwar definiert, doch wird über Destillation oder Membrantechnik nicht das niedrige aseptische Level einer Dampfsterilisation erreicht, so die Kritiker. Zudem muss beim PUPSIT-Testverfahren das WFI eine Temperatur von 20 °C aufweisen. Wurde zuvor das WFI mittels Destillation erzeugt, muss dieses erst wieder abkühlen, was eine gewisse Standzeit und damit erneut eine gewisse Verkeimungsgefahr mit sich bringt. An dieser Verbindungsstelle wird daher oftmals ein weiterer Filter für das WFI oder auch für die eingebrachte Luft eingebaut, um so die pharmazeutische Sicherheit herzustellen. Zudem ist darauf zu achten, dass sich nach dem Test noch WFI im System befinden kann. Ein Trocknungsprozess sorgt dafür, dass im Füllprozess mit Arzneimitteln die geforderte, unverdünnte Qualität des Arzneimittels möglichst schnell erreicht wird und nur ein Minimum an Produkt zu verwerfen ist.
Beim PUPSIT-Verfahren mit Produkt bestehen wiederum eigene Herausforderungen. Hier nimmt die Komplexität in dem Maße zu, je nachdem, wie viele unterschiedliche Produkte auf einer Anlage verarbeitet werden. Jeder Produkttyp weist spezifische Fließeigenschaften auf, sodass die Parameter, die erfasst werden und Aufschluss über die Dichtigkeit des Filters geben, individuell vom Produkt abhängen und zu bestimmen sind. Gerade bei den immer spezifischeren Arzneimitteln bzw. Anlagen, die für viele unterschiedliche Produkte ausgelegt sind, kann dies einen beachtlichen Aufwand nach sich ziehen. Auch werden immer mehr empfindliche Arzneimittel verarbeitet, die eine Kühlung erfordern. Dies kann einen Filtertest mit Produkt erschweren bis unmöglich machen, wenn dieses gekühlt verarbeitet werden soll, der Test jedoch, wie erwähnt, 20 °C erfordert. Ein weiteres Argument, das sich gegen Tests mit Produkt anführen lässt, ist, dass im Falle eines beschädigten Filters die Anlage sich bereits nahezu im Produktionsmodus befindet, dieser dann abgebrochen werden muss und die Tests und Vorbereitungen neu starten müssen. Auch dies stellt dann einen Mehraufwand gegenüber Tests mit WFI dar.
Keine Art zu testen kann per se als die bessere angesehen werden. Darüber entscheiden die individuellen Rahmenbedingungen, unter denen eine Anlage konzipiert wird. Tatsächlich ist es so, dass Optima derzeit mehrheitlich Anlagen baut, die beide Testarten beherrschen. Oftmals ist dies ratsam, wenn über den zeitlichen Horizont der Anlagennutzung verschiedene Einsatzszenarien denkbar sind.
Denn eines ist sicher: Einen nachträglichen Umbau eines bereits zertifizierten und validierten Verrohrungssystems mit SIP bringt einen sehr hohen Aufwand mit sich, den man – wo immer möglich – vermeiden sollte. Gleiches gilt für die Entscheidung von Unternehmen, die über einen Markteintritt in Europa nachdenken. Auch hier sollte die Entscheidung für oder gegen die Durchführung von PUPSIT-Tests während der Konzeptionsphase getroffen werden. Eine nachträgliche Änderung einer Anlage ist kaum realistisch.
Die Frage, welche Optionen Unternehmen haben, die auf ihren Anlagen für europäische Märkte sowie den US-amerikanischen Markt produzieren, ist ebenfalls spannend. Fest steht, dass auf solchen Anlagen die technischen Voraussetzungen für die Durchführung von PUPSIT-Filtertests gegeben sein müssen und diese bei der Produktion für europäische Märkte nachweislich durchzuführen sind. Welche Strategien diese Unternehmen anwenden, wenn auf den gleichen Anlagen für den US-amerikanischen Markt produziert wird, ist offen und bleibt eine unternehmensindividuelle Entscheidung.
Auf der Anlagenseite gibt es schließlich noch eine weitere Gestaltungsoption, die jedoch funktional keinen Unterschied ergibt. Die Steuerung des Filtertestgeräts, das die Parameter misst und auswertet, kann in die Anlage integriert und über das HMI bedient werden. Damit entfallen einzelne manuelle Arbeitsschritte, die beim Anschließen des Testgeräts erforderlich sind. Es kann die Steuerung jedoch auch am Testgerät selbst verbleiben und mit an den Einsatzort gebracht werden. Diese Entscheidung bleibt ohne Auswirkung auf den eigentlichen Test und den Testablauf.
Schließlich soll noch darauf hingewiesen werden, dass der Anlagenbauer darauf achten sollte, das Trockenblasen der Filterkerzen nach einem Test mit WFI so schonend wie möglich zu gestalten. Denn auch hier besteht die Gefahr, die Filter zu beschädigen, was jedoch in diesem Fall – anders als bei der Dampfsterilisation – erst nach Abschluss eines Batchs festgestellt würde. Optima stattet daher die Luftzuleitung mit speziellen Blenden aus, um die pharmazeutische Sicherheit zu optimieren.
